Der Revolution und der Republik stand die Mehrheit der Studenten und Professoren ablehnend gegenüber. So weigerte sich der Senat im Juli 1919, die neue Reichsverfassung mit einer Feier zu ehren. Die Weimarer Republik fand nur wenig Unterstützung. Max Weber war einer der wenigen Professoren, die den neuen Staat zumindest anerkannten.
Die LMU blieb nach dem Ersten Weltkrieg ein Anziehungspunkt für viele Studierende. Trotz der materiellen Not, die viele von ihnen erdulden mussten, stieg ihre Zahl in München auf durchschnittlich 7.000 bis 8.000. Das lag auch daran, dass die LMU durch renommierte Forscher und Institute ihren Ruf bewahren konnte. Der Trend zur Spezialisierung in Wissenschaft und Forschung bewirkte, dass weiterhin an der Universität neue Lehrstühle und Institute gegründet wurden.
In den 1920er-Jahren war München ein Sammelbecken völkischer und reaktionärer Gruppen, denen viele Studenten angehörten. Deren Radikalisierung und Präsenz nahm mit der Zeit zu. Der Chemieprofessor Richard Willstätter setzte dieser Tendenz 1925 ein Zeichen entgegen, indem er seinen Rücktritt erklärte. An der Universität kam es in diesen Jahren immer wieder zu Tumulten und Zusammenstößen, wiederholt musste sie schließen. Der Senat reagierte mit Nachsicht gegenüber rechten Tätern, während linke Studenten keine Milde erwarten durften.
Die „Machtergreifung“ der Nationalsozialisten 1933 brachte eine Vielzahl von Änderungen für die LMU: Ein neues Studentengesetz wurde eingeführt, der Lehrkörper von jüdischen und politisch unliebsamen Personen „gesäubert“, der Anteil jüdischer Studierenden stark reglementiert und der Lehrplan entsprechend den Vorstellungen der neuen Machthaber ausgerichtet. Die Ernennung des Indologen und Präsidenten der nationalsozialistischen "Forschungsgemeinschaft Deutsches Ahnenerbe" Walther Wüst zum "Führer-Rektor" der Universität im Jahr 1941 führte dazu, dass seriöse Forschung und Lehre insbesondere in ideologieanfälligen Disziplinen zusehends zurückgedrängt wurde. Diese autoritären Eingriffe führten zu einem Rückgang der Studierenden. Im Sommersemester 1935 waren nur noch 5.480 Studenten eingeschrieben.
Nach Kriegsbeginn 1939 zählte die LMU zwar zu den wenigen Universitäten in Deutschland, die ihren Lehrbetrieb aufrechterhalten konnten, doch wirkte sich der kriegsbedingte Personalmangel ungünstig darauf aus. Im ersten Kriegsjahr stieg die Studierendenzahl vorübergehend auf rund 6.700 an, während sie sich in den Jahren 1941 bis 1944 zwischen 3.000 bis 4.000 einpendelte. Nach der Zerstörung des Hauptgebäudes durch Fliegerbomben im Juli 1944 war der Lehrbetrieb nur mehr rudimentär aufrechtzuerhalten. Das Sommersemester 1945 konnte nicht mehr stattfinden.
