Im Sauren tödlich

Ionen sind wichtige Signalstoffe für Zellen: Sie aktivieren unter anderem Signalkaskaden, regulieren die Enzymaktivität und den pH-Wert. Eine plötzliche Ionen-Überdosis aber führt oft zum programmierten Zelltod. Bisher war es schwierig, einen solchen Einfluss bestimmter Ionen auf die Zelle zu untersuchen, weil die komplexen Kontrollmechanismen der Zelle eine Manipulation der Ionenkonzentration verhindern. Wissenschaftler um Hanna Engelke und Evelyn Plötz von der Fakultät für Chemie und Pharmazie der LMU ist es nun mithilfe von Nanopartikeln erstmals gelungen, Eisenionen in der Zelle gezielt so freizusetzen, dass es zu einer plötzlichen Überdosis kommt. Dadurch wird eine spezielle Art des Zelltods ausgelöst, der vor allem Zellen des Immunsystems betrifft. Wie die Wissenschaftler im Fachmagazin Advanced Materials berichten, birgt dieser Effekt viel Potenzial für die Entwicklung neuer Therapien, da dadurch Tumorzellen abgetötet werden könnten und gleichzeitig eine Immunreaktion gegen den Krebs hervorgerufen würde.Entscheidend für den Erfolg ist der Aufbau der Nanopartikel: Es handelt sich um metallorganische Gerüstverbindungen, in denen Eisen mit Sauerstoff komplexiert ist. „Letztendlich sind das strukturell gesehen kleine Sechsecke, die über organische Linkermoleküle verbunden sind“, sagt Ploetz. „Man kann das mit einem Baugerüst vergleichen. Dabei hat das Nanoteilchen relativ große Poren, durch die potenzielle Reaktionspartner eindringen können.“ Außen sind die Nanoteilchen von einer Lipidhülle umgeben, die es ihnen ermöglicht, an die die Zellmembran anzudocken und in die Zelle einzudringen.In der Zelle werden die Nanoteilchen an bestimmte Zellorganellen, die Lysosomen, weitergegeben, wo sie sich zersetzen. „Wir konnten nun zeigen, dass die Geschwindigkeit der Zersetzung vom pH-Wert außerhalb der Zelle abhängt“, sagt Ploetz. „Ist der pH-Wert vergleichsweise niedrig, geschieht dies schnell und es kommt zu einer plötzlichen Freisetzung vieler Eisenionen.“ Die Wissenschaftler vermuten, dass dieser Effekt darauf beruht, dass ein für den Abbau des Nanoteilchen wichtiges Molekül – Cystein – bei niedrigen extrazellulären pH-Werten im Überschuss vorliegt.„Besonders überraschend war für uns, dass die Eisenfreisetzung aus den Nanoteilchen keine Ferroptose induziert, wie man annehmen könnte, sondern eine sogenannte Pyroptose“, sagt Ploetz. Bei der Pyroptose werden z.B. Zellen des angeborenen Immunsystems aktiviert und es kommt zu einem stark entzündlichen Prozess, bei dem die betroffene Zelle abstirbt.Nach Ansicht der Wissenschaftler könnten die Nanopartikel insbesondere für die Tumortherapie großes therapeutisches Potenzial besitzen. „Das extrazelluläre Milieu von Tumorzellen ist saurer als das anderer Zellen. Möglicherweise könnte man die pH-Abhängigkeit der Eisenfreisetzung daher gezielt einsetzen: Die Nanopartikel könnten den Primärtumor direkt attackieren und die induzierte Pyroptose aktiviert das Immunsystem“, sagt Ploetz. „Aber auch für andere Anwendungen etwa in der Grundlagenforschung bieten die Nanoteilchen aufgrund ihrer Steuerbarkeit durch den pH perfekte Voraussetzungen.“Advanced Materials 2020