Reaktivierung ohne Risiko

Jede Zelle enthält alle in den Genen festgelegten Erbinformationen. Allerdings werden nur die Informationen abgelesen und umgesetzt, die von der Zelle benötigt werden – auf diese Weise können unterschiedliche Zelltypen mit spezifischen Funktionen entstehen. Welche Gene aktiv sind und welche abgeschaltet werden, wird auf der Ebene der DNA durch kleine chemische Modifikationen reguliert. Damit die Zelle die Genaktivität regulieren kann, müssen die Aktivierung oder Inaktivierung von Genen reversibel sein, damit sie die Modifikationen also auch wieder rückgängigmachen kann. LMU-Wissenschaftler um Professor Thomas Carell haben nun einen neuen Mechanismus zur Reaktivierung stillgelegter Gene identifiziert, der im Gegensatz zum bisher bekannten Weg ohne potenziell schädliche Zwischenstufen auskommt. Über ihre Ergebnisse berichten die Wissenschaftler im Fachmagazin Nature Chemical Biology.

Für die Regulation der Genaktivität spielt die Methylierung bestimmter DNA-Bausteine – der Cytidine – eine wichtige Rolle. Durch die Übertragung einer Methylgruppe auf unmethyliertes Cytidin entsteht das sogenannte 5-Methylcytidin, von dem bekannt ist, dass es die Genaktivität hemmt. „Eine zentrale Frage ist nun, wie die Zelle den Ausgangszustand wieder herstellen kann, wenn sie also die Inaktivierung aufheben will“, sagt Carell. Um das Gen zu reaktivieren, muss die Methylgruppe entfernt werden. Bisher ging man davon aus, dass das methylierte Cytidin dazu komplett aus der DNA herausgeschnitten und durch eine unmethylierte Form ersetzt wird. Während dieses Prozesses können allerdings Brüche in einem oder sogar beiden DNA-Strängen entstehen, die unrepariert schwerwiegende Folgen für die Zelle haben.

„Wir konnten in embryonalen Stammzellen der Maus nun zeigen, dass es auch einen anderen Weg gibt, der ohne ein Zerschneiden der DNA auskommt“, sagt Carell. Bei diesem Weg wird die Methylgruppe oxidert, wodurch das sogenannte 5-Formylcytidin entsteht, das Carells Team bereits 2011 in Stammzellen der Maus entdeckt hat. Im 5-Formylcytidin fällt die oxidierte Methylgruppe dann ab, übrig bleibt wieder unmethyliertes Cytidin. „Dieser neue Mechanismus macht es möglich, die Genaktivität zu regulieren, ohne dass die DNA selbst beschädigt wird“, erklärt Carell. Nach Ansicht der Wissenschaftler ist dieser Prozess auch medizinisch interessant, denn mit seiner Hilfe könnten möglicherweise Zellen gezielt umprogrammiert und so neue Chancen in der regenerativen Medizin eröffnet werden.Nature Chemical Biology 2017