Angeborenes Immunsystem: Der letzte Schliff für die Bakterienabwehr

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Dringen Bakterien in den Körper ein, dauert es oft nur wenige Minuten, bis das angeborene Immunsystem sie als fremd erkennt und die Immunabwehr in Gang setzt. Eine zentrale Rolle spielen dabei Rezeptoren des Immunsystems, die Bestandteile der bakteriellen Zellwand erkennen. Ein wichtiger immunstimulierender Zellwandbestandteil ist das Molekül Muramyl-Dipeptid (MDP), das von dem Rezeptor NOD2 erkannt wird. Ein Team um den LMU-Immunologen Veit Hornung hat nun einen bisher unbekannten entscheidenden Zwischenschritt dieses wichtigen Prozesses entdeckt, wie die Wissenschaftler und Wissenschaftlerinnen im Fachmagazin Nature berichten.

Der Rezeptor NOD2 wird hauptsächlich von Immunzellen und Zellen der Darmschleimhaut gebildet. Wird er durch das Molekül MDP aktiviert, setzt er Entzündungsreaktionen in Gang, die unter anderem verhindern, dass Bakterien in die Darmwand eindringen. Um zu untersuchen, welche Gene an dieser Signalkette beteiligt sind, führten die Forschenden in kultivierten menschlichen Zellen ein umfangreiches genetisches Screening durch. Dabei fanden sie zu ihrer Überraschung, dass ein Gen für das Enzym NAGK eine entscheidende Rolle spielt. NAGK ist eine sogenannte Kinase, also ein Enzym, das eine Phosphorylgruppe auf andere Moleküle übertragen kann.

Enzym mit neuer Funktion

„Damit NOD2 sein Zielmolekül MDP identifizieren kann, muss dieses zunächst von NAGK in seine phosphorylierte Form überführt werden, wie wir durch anschließende molekularbiologische und biochemische Untersuchungen zeigen konnten“, sagt Hornung. „Das hatten wir so überhaupt nicht erwartet.“ Diese Rolle von NAGK war bisher unbekannt und ist unabhängig von der in der Literatur bereits beschriebenen Funktion des Enzyms im Zuckerstoffwechsel. Sie stimmt aber nach Überzeugung der Wissenschaftler gut mit der ursprünglichen Funktion des Enzyms in Bakterien überein, wo es beim Recycling der Bakterienzellwand eine wichtige Rolle spielt. Im Lauf der Evolution ist es dann auch in Organismen erhalten geblieben, die gar keine Zellwand besitzen, und hat andere Funktionen übernommen.

Die neuen Erkenntnisse könnten auch in Bezug auf die Mechanismen chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen relevant sein, denn Mutationen im NOD2-Gen stehen besonders häufig in Verbindung mit Morbus Crohn. „Es wäre nun natürlich interessant, zu untersuchen, ob fehlendes oder inaktives NAGK auch zu einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung führen könnte“, erläutert Che Stafford Erstautor der Studie.

Che A. Stafford, Alicia-Marie Gassauer, Carina C. de Oliveira Mann, Maria C. Tanzer, Evelyn Fessler, Benedikt Wefers, Dennis Nagl, Gunnar Kuut, Karolina Sulek, Catherine Vasilopoulou, Sophia J. Schwojer, Andreas Wiest, Marie K. Pfautsch, Wolfgang Wurst, Monica Yabal, Thomas Fröhlich, Matthias Mann, Nicolas Gisch, Lucas T. Jae & Veit Hornung: Phosphorylation of muramyl peptides by NAGK is required for NOD2 activation. Nature 2022