Brustkrebs: Die Vielfalt der Metastasen

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Metastasierender Brustkrebs (MBC) ist die häufigste krebsbedingte Todesursache für Frauen weltweit. Trotz erheblicher Fortschritte in der Krebstherapie und moderner zielgerichteter Behandlungsansätze sind viele metastasierende Tumoren immer noch unheilbar. Ein Grund dafür ist die komplexe Heterogenität der Tumoren, die bisher auch aufgrund methodischer Herausforderungen nur begrenzt untersucht werden konnte. Ein internationales Team unter der Leitung der LMU-Biomedizinerin Johanna Klughammer zusammen mit Daniel Abravanel, Aviv Regev und Nikhil Wagle, Forschende am Dana-Farber Cancer Institute und Broad Institute des MIT und der Harvard University, hat nun in einer umfassenden Studie verschiedene Methoden eingesetzt, um die Vielfalt der metastatischen Zellen und ihrer Interaktion mit der Umgebung zu analysieren. Die Ergebnisse sind eine wertvolle Basis für zukünftige Studien und ermöglichen neue Einblicke in die Biologie von metastasierendem Brustkrebs.

Die Forschenden analysierten im Rahmen des Human Tumor Atlas Network (HTAN) die Gesamtheit aller RNA-Moleküle aus insgesamt 67 Biopsien von 60 Patientinnen mit Brustkrebs-Metastasen. Diese sogenannten Transkriptome zeigen, welche Gene zu einem bestimmten Zeitpunkt aktiv sind. Dabei nutzten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zwei verschiedene Ansätze: Entweder wird das gesamte Transkriptom der Zellen gemessen oder nur das des Zellkerns. Allerdings geht bei diesen Methoden die Information über die räumliche Anordnung der Zellen verloren. Um auch diese zu erfassen, erstellten die Forschenden für 15 Proben zusätzlich räumliche Expressionsprofile und analysierten serielle Gewebeschnitte mit bis zu vier verschiedenen räumlich aufgelösten Methoden.

Umfangreicher Datensatz

„Mit diesem umfangreichen Datensatz konnten wir die verschiedenen Methoden vergleichen und Gemeinsamkeiten und Unterschiede aufzeigen. Unsere Ergebnisse können Forschenden in Zukunft helfen, die für ihre Fragestellung geeignetste Methode auszuwählen“, sagt Klughammer, die für die Datenanalyse zuständig war. Die untersuchten Metastasen stammten von neun unterschiedlichen Orten im Körper – unter anderem aus Gehirn, Leber und Knochen – und umfassten unterschiedliche klinisch relevante Subtypen. „Die breite Herangehensweise schränkt die statistische Aussagekraft für einzelne Variablen etwas ein, dennoch haben wir interessante Hinweise auf die Biologie der metastatischen Zellen gefunden“, sagt Klughammer. Dazu gehören Informationen darüber, welche Zelltypen in den Metastasen vorkommen, wie bestimmte Gene in diesen Zellen aktiviert werden und wie die Zellen in den Metastasen räumlich angeordnet sind.

Überraschend für die Forschenden war etwa, dass die malignen (bösartig entarteten) Zellen im Körper einer Patientin sehr stabile Expressionsprofile zeigten. „Wir haben von einigen Patienten mehr als eine Biopsie untersucht und fanden sehr ähnliche Expressionsprofile, auch wenn die Metastasen aus verschiedenen Körperteilen stammten oder bis zu 200 Tage zwischen den Probenahmen lagen“, sagt Klughammer. Zwischen den Patientinnen dagegen fanden die Forschenden große Unterschiede.

Verschiedene Zellprofile charakterisiert

Auch einige klinische Merkmale konnten die Forschenden in Zusammenhang mit unterschiedlichen malignen Expressionsphänotypen bringen: Die meisten bösartigen Zellen zeigten typische Merkmale von Epithelzellen. In einigen Proben beobachteten die Forschenden jedoch auch die Expression von Genen, die mit Stammzellen, Neuronen oder Knorpelgewebe in Verbindung stehen. Dabei stammte die Probe mit stammzellartigem Verhalten von einer Patientin, die trotz früher Diagnose und richtiger Behandlung die kürzeste Überlebenszeit in der Gruppe hatte. Die Probe mit „knorpelartigem“ Verhalten war die einzige mit einer Histologie, wie sie für eine seltene und oft schwer behandelbare Form von Brustkrebs typisch ist.

Metastasen bestehen in der Regel aus Krebszellen, den natürlichen Zellen des befallenen Gewebes sowie eingewanderten Immunzellen, die potenziell Krebszellen bekämpfen können. „Ein spannender Fund war, dass sich das Expressionsprofil der malignen Zellen unterschied, je nachdem, ob sie bestimmte Immunzellen (sogenannte T-Zellen oder NK-Zellen) in ihrer Nähe hatten oder nicht“, sagt Klughammer. So fanden die Forschenden etwa, dass maligne Zellen, die keine T/NK-Zellen in ihrer Nähe aufwiesen, vermehrt das SOX4-Gen exprimieren. Dies deutet darauf hin, dass Immunfluchtmechanismen möglicherweise sehr lokalisiert wirken und nicht nur auf der Ebene der gesamten Metastase.

„Insgesamt bietet unsere Studie neue Einblicke in die Biologie von metastasierendem Brustkrebs und zeigt das Potenzial räumlich aufgelöster Analysen“, erklärt Klughammer. „Langfristig könnten unsere Ergebnisse dazu beitragen, Patientinnen nuancierter einzustufen und zielgerichtetere Therapieansätze zu entwickeln.“

J. Klughammer et al.: A multi-modal single-cell and spatial expression map of metastatic breast cancer biopsies across clinicopathological features. Nature Medicine 2024