Ein Schub für den Stoffwechsel

Bei einer ganzen Reihe von Krankheiten spielen genetische und metabolische Veränderungen eine Rolle, wie sie in den Zellen über die Lebenszeit des Organismus hin auftreten. Sie sind begleitet von einer Häufung von Fehlern in der Genregulation, was auch zur Entstehung von Krankheiten führen kann. Außerdem verändert sich mit dem Alter und mit altersbedingten Krankheiten die Stoffwechselaktivität. Ein Team um Dr. Shahaf Peleg vom Biomedizinischen Zentrum der LMU konnte nun am Modellorganismus der Fruchtfliege (Drosophila) zeigen, welche bislang unbekannte Wirkung Substanzen entfalten können, die in die epigenetische Steuerung der Genaktivität eingreifen. Über ihre Ergebnisse berichten die LMU-Forscher aktuell im Fachmagazin Scientific Reports.

Epigenetische Prozesse bestimmen, welche Gene in einer Zelle aktiv sein können. Kleine chemische Etiketten, etwa Methylgruppen, heften sich an bestimmte Stellen des Erbgutes und die sogenannten Histone an, die zu den genregulierenden Proteinen gehören. Bei manchen Krankheiten werden die Mechanismen, die solche epigenetischen Modifikationen steuern, weniger zuverlässig.

Shahaf Peleg und sein Team haben nun untersucht, welche Auswirkungen die Hemmung der sogenannten Deacetylasen hat. Das sind Enzyme, die Acetylgruppen von den Histonen entfernen, die dort als epigenetische Signale angeheftet sind. Histone spielen eine entscheidende Rolle bei der „Verpackung“ der DNA im Zellkern und deshalb auch bei der Frage, wann welche Gene für die Zellmaschinerie zugänglich und damit aktiv sind. Das macht Substanzen, die solche Deacetylasen hemmen, für die medizinische Forschung interessant. Derzeit werden solche Stoffe auf ihren potenziellen Nutzen für eine „epigenetische“ Therapie hin untersucht.

Shahaf Peleg hat nun eine Methode entwickelt, mit der sich die Wirkung von Deacetylase-Inhibitoren nicht nur auf der Ebene der Zellen und Organellen wie Mitochondrien verfolgen lässt, sondern auch im Gewebeverband. Erstaunlicherweise zeigten die Experimente, dass die Histon-Deacetylase-Inhibitoren den Sauerstoffverbrauch in den Mitochondrien plötzlich ansteigen lassen. Die Substanzen lösen also einen Stoffwechselschub im Gewebe aus, was die Vermutung nahelegt, dass sie insgesamt die Stoffwechselaktivität erhöhen. Da dieser Anstieg in kürzester Zeit auftritt, dass dies geschieht, ohne dass die Inhibitoren dabei in die Histon-Acetylierung eingreifen. Während noch unklar ist, wie eine Acetylierung die Aktivität von stoffwechselregulierenden Enzymen beeinflusst, legen die Ergebnisse der Studie den Schluss nahe, dass Deacetylase-Inhibitoren bislang unbekannte Protein-Targets angreifen, die die Stoffwechselaktivität regulieren. Sie zeigen einen möglichen neuen therapeutischen Nutzen der Inhibitoren, besonders bei Erkrankungen, bei denen die Stoffwechselaktivität vermindert ist.Scientific Reports 2018