Mikrobiom: Die Gemeinschaft in uns

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Von Bärbel Stecher kann man viel über das menschliche Innenleben erfahren, zum Beispiel über das menschliche Mikrobiom, das sie erforscht, eine geheimnisvolle und extrem dynamische Gemeinschaft aus Myriaden von Bakterien, Pilzen und Viren, die unterschiedliche Habitate auf und in unserem Körper besiedeln. Die Mikroorganismen finden sich überall auf der Haut, auf allen Schleimhäuten und vor allem im Magen- Darm-Trakt. „Wussten Sie, dass das wahrscheinlich am dichtesten besiedelte Ökosystem des Globus in uns selber liegt?“, fragt Stecher. „Im menschlichen Dickdarm finden sich pro Gramm zehn hoch zwölf Mikroorganismen“, sagt die Mikrobiologin vom Max von Pettenkofer-Institut der LMU.

Wichtig ist dabei nicht die Menge, wichtig sind die Vielfalt und das komplexe Zusammenspiel all dieser Kleinstlebewesen. Sie helfen uns, Nahrungsmittel zu verarbeiten, die wir sonst nicht verdauen könnten, versorgen uns mit wichtigen Nährstoffen und trainieren unser Immunsystem, sodass wir wahrscheinlich besser vor Infektionen geschützt sind. „Bakterien etwa besitzen besondere Enzyme und Abbauwege im Stoffwechsel, die dem menschlichen Körper fehlen“, sagt Stecher. Sind die Funktionen des Mikrobioms gestört, kann dies womöglich Stoffwechselerkrankungen wie Typ-2-Diabetes, Allergien, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und sogar Krebs mitverursachen. „Aktuelle Forschungsarbeiten zeigen, dass das Mikrobiom im Darm einen wesentlichen Einfluss auf die Gesundheit des Menschen hat“, sagt Stecher. Solche Erkenntnisse sind mittlerweile in die breite Öffentlichkeit eingesickert. Ein Buch mit dem Titel Darm mit Charme verkaufte sich in Deutschland mehr als eine Million Mal. Das Mikrobiom gilt vielen schon als eine Art Superorgan. Ärzte und Ernährungswissenschaftler raten bisweilen zur Einnahme von Probiotika, zur Darmsanierung oder gar zur Fäkaltransplantation, um Beschwerden etwa bei der Verdauung, Infektionen oder gar chronische Entzündungen zu lindern. „Tatsächlich sind viele Zusammenhänge immer noch nicht gut verstanden“, sagt Stecher. Aufgrund neuer Technologien etwa in der Metagenomsequenzierung können Grundlagenforscher aber inzwischen Assoziationen zwischen Veränderungen des Mikrobioms und Erkrankungen aufschlüsseln und im Anschluss Wirkmechanismen einzelner Mikroorganismen identifizieren und die Wirt-Mikrobiom-Wechselwirkung auch auf molekularer Ebene besser verstehen. Die Hoffnung ist, das Mikrobiom für Diagnose und Therapie bestimmter Erkrankungen einsetzen zu können.

Individuelle Zusammensetzung

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Bärbel Stecher, Professorin für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene, konzentriert sich vorwiegend auf das Mikrobiom im menschlichen Darm, und hier vorwiegend auf Bakterien, die rein von ihrer Masse rund 95 Prozent der menschlichen Begleiter ausmachen und funktionell den größten Einfluss im Mikrobiom haben. Die Diversität der Darmbakterien im Verdauungstrakt ist geringer als ursprünglich vermutet. Auch die Bandbreite pro Individuum ist überschaubar. Nachweisbar sind im Durchschnitt zwischen 200 und 400 verschiedene Bakterien, die miteinander und mit ihrem Wirt interagieren. „Neue Sequenziermethoden in Kombination mit bioinformatischen Analysen, aber auch die klassische Isolierung und Stammbeschreibung im großen Stil haben es in den vergangenen Jahren möglich gemacht, deutlich mehr Arten zu beschreiben“, sagt Stecher. Insgesamt seien weltweit mehr als 2000 verschiedene Spezies identifiziert worden, die den menschlichen Darm besiedeln können. Diese kommen noch dazu in unterschiedlichen Variationen, sogenannten Stämmen, vor. „Es ist daher schwierig, herauszufinden, ob es Bakterienarten gibt, die bei allen Menschen vorkommen“, sagt Stecher. Jeder Mensch hat eine ganz eigene Sammlung von mikrobiellen Kolonisatoren, was zu einem hohen Maß an Individualität führt. Welche Folgen die persönliche Zusammensetzung hat und was eigentlich ein gesundes Mikrobiom ausmacht, steht immer stärker im Fokus der Forschung. „Noch kann man an einem Mikrobiom nicht direkt erkennen, ob jemand gesund oder krank ist“, sagt Stecher. Prinzipiell sei eine große bakterielle Vielfalt vorteilhaft, jedoch müsse man von vielen Bakterienarten die komplexen Stoffwechseleigenschaften erst erforschen.

Der menschliche Darm ist schließlich sowohl von nützlichen als auch von schädlichen Bakterien bevölkert. Die schädlichen wie Helicobacter pylori oder verschiedene Arten von Salmonellen kennen die Mikrobiologen gut. Salmonellen sind stäbchenförmige Bakterien, die beim Menschen Magen-Darm-Infektionen auslösen. Bei Kindern oder älteren und immungeschwächten Menschen können die Krankheitsverläufe mitunter schwer sein. Doch nur bei 10 bis 20 Prozent derer, die die Keime meist über kontaminierte Lebensmittel aufnehmen, kommt es zu einer Infektion. Unklar ist, welche molekularen Mechanismen den großen Rest vor den Salmonellen schützen.

Stecher sagt, dass „Menschen mit einem intakten Mikrobiom meist gut geschützt sind“. Die Mikrobiologin hat im Rahmen von Versuchen bei Mäusen herausgefunden, dass dabei insbesondere das Bakterium Mucispirillum schaedleri eine zentrale Rolle spielt. Die Schutzwirkung scheint darauf zu beruhen, dass es einen wichtigen Virulenzfaktor der Salmonellen abschalten kann. „Es gibt erste Hinweise, dass Mucispirillum auch bei Menschen vorkommt und somit vor einer Infektion schützen könnte.“

Funktionen besser verstehen

Damit die Forschung mehr als nur Einzelfälle analysieren kann, hat Stecher mit ihrem Team ein einfaches Modellmikrobiom in Mäusen entwickelt. Es soll helfen, Funktionen des Mikrobioms besser zu verstehen. Keimfreie Mäuse werden dabei gezielt mit einem Dutzend gut charakterisierten Mikroorganismen besiedelt, die die Bakterien des Mikrobioms gleichsam repräsentieren und auch im gesunden Darm vorkommen.

Die Forscher verändern dafür jeweils die Zusammensetzung des Mikrobioms und schauen sich die Effekte an, die das bei bestimmten Krankheitsbildern auslöst. So untersuchen sie beispielsweise die Komposition der Stoffwechselprodukte. Stecher will so die molekularen Mechanismen der Interaktion zwischen Mikrobiom und Wirt verstehen und bei den Befunden von einer simplen Korrelation zur Kausalität kommen. „Das Modell hat eine Marktlücke gefüllt“, sagt Stecher. Es habe sich in der Forschungslandschaft gut etabliert. „Wir selbst verwenden es zur Untersuchung von Schutzmechanismen gegenüber Darminfektionen, aber es lässt sich auch einsetzen, um etwa Alzheimer oder chronisch-entzündliche Darmerkrankungen zu studieren.“

Für Forscher ist das eine komplexe Aufgabe. „Es reicht nicht, nur mutmaßlich beteiligte Bakterien zu katalogisieren“, sagt Stecher. „Wir müssen das komplexe Zusammenspiel verschiedener Mikroorganismen verstehen. „Nicht einzelne Spezies, sondern veränderte Interaktionen sind entscheidend dafür, ob Menschen an bestimmten Erregern erkranken oder nicht.“ Die Forscher wollen in Experimenten auch untersuchen, was passiert, wenn man das Darmmikrobiom gezielt verändert. Stecher erzählt von ihren Untersuchungen an E. coli. Das Darmbakterium hat einiger Stämme wegen als Verursacher von Durchfallerkrankungen einen „schlechten Ruf“. „Wir sehen aber auch, dass es im Darm eine wichtige Rolle spielt und in bestimmten Umgebungen vor Salmonellen-Infektionen schützt.“

Wie in einem Baukasten tauschen die Forscher in ihren Experimenten darum die wichtigsten Bakterienspezies gegeneinander aus und schätzen so ihren Einfluss ab, entwickeln jeweils Modelle für bestimmte Erkrankungen vom einfachen Durchfall bis zum Darmkrebs und wollen so die Entstehung und die Mechanismen einer Erkrankung verstehen. Ziel ist es herauszubekommen, wie ein Mikrobiom jeweils aussehen muss, damit man gegen bestimmte Erkrankungen so gut wie möglich geschützt ist.

Evolution der Bakterien

Auch im neuen Projekt „EvoGutHealth“, für das Stecher im letzten Jahr einen der renommierten Consolidator-Grants des Europäischen Forschungsrates (ERC) erhielt, nutzt sie ihr Modellsystem. Ein Aspekt ist dabei für die Mikrobiologin von besonderem Interesse: Um sich den jeweiligen Bedingungen anzupassen, können sich Bakterienstämme im Darm durch Mutationen rasant verändern. Über diese Evolution der Bakterien ist noch wenig bekannt. Die Mikrobiologin will herausfinden, wie während der raschen Anpassung kollektive Stoffwechselaktivitäten im Körper entstehen, die letztendlich die Funktionen des Mikrobioms als Ganzem ausmachen. „Es dauert bei unseren Mäusen oft Monate, bis sich ein funktionsfähiges Mikrobiom gebildet hat“, erzählt Stecher. „Wir möchten verstehen, wie sich verschiedene Bakterien evolutionär aneinander anpassen. Dafür wollen wir auch genetische Modellsysteme entwickeln.“

Auch beim Menschen gibt es im Lauf seines Lebens ähnliche Prozesse. Säuglinge entwickeln ihr Mikrobiom Schritt für Schritt erst nach der Geburt, dabei spielen zum Beispiel Bakterien aus dem Geburtskanal oder vom Stillen eine Rolle. „Die Vielfältigkeit des Mikrobioms nimmt bei Kindern in den ersten drei Lebensjahren zu“, sagt Stecher. Die Mechanismen dahinter und die Rolle von evolutiven Prozessen sind zum großen Teil nicht verstanden. Zudem ist noch wenig bekannt, welche Spätfolgen diese frühe Besiedlung auf die menschliche Gesundheit hat. Indigene Völker haben in der Regel ein vielfältigeres Mikrobiom als Menschen in Industrienationen – was immer wieder als eine Ursache dafür diskutiert wird, dass sie seltener an sogenannten Zivilisationskrankheiten wie Diabetes, Bluthochdruck oder manchen Krebserkrankungen leiden.

Stecher erzählt in diesem Zusammenhang von einer internationalen Initiative von Mikrobiologen, die das Mikrobiom „retten“ will. Microbiota Vault will menschliche Mikrobiome gezielt sammeln und für die Zukunft in einer Art eisigem Tresor an einem geheimen Ort konservieren, damit dieser reiche Schatz für die Forschung und die Menschheit nicht verloren geht. „Ich finde das cool“, sagt Stecher. Ähnlich wie beim Pflanzensaatgut-Tresor, dem Svalbard Global Seed Vault auf der norwegischen Insel Spitzbergen, in dem mehr als 800.000 unterschiedliche Saatgut- Proben lagern, soll es ein Reservoir für verschwindende, aber für den Menschen wichtige Spezies sein – für Mikroorganismen, die wir womöglich irgendwann einmal im Kampf gegen Krankheiten brauchen können. „Es ist gut, das für kommende Generationen zu erhalten, denn das Mikrobiom ist immer noch eine Blackbox. Wir kennen zwar die Mikroorganismen, aber von 80 Prozent ihrer Gene kennen wir noch immer nicht die genaue Funktion. Da werden wir noch Überraschungen erleben.“

Text: Hubert Filser

Prof. Dr. Bärbel Stecher ist Professorin für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene am Max von Pettenkofer-Institut der LMU.

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