Neurodegenerative Erkrankung: Neue Erkenntnisse zu NPC

Forschende des LMU Klinikums und des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) präsentieren im Fachjournal Science Translational Medicine neue Erkenntnisse zu den Mechanismen von „Niemann-Pick Typ C“ (NPC), einer seltenen neurodegenerativen Erkrankung, die mit Demenz einhergeht und sich bereits im Kindesalter bemerkbar machen kann.

Die Forschungsergebnisse beruhen auf Untersuchungen an Mäusen, Zellkulturen und Menschen mit NPC. Sie unterstreichen die Rolle von Entzündungsprozessen bei dieser Erkrankung. Die Befunde deuten überdies auf einen Biomarker hin, der zur Verlaufskontrolle und Beurteilung des Therapieerfolgs nützlich sein könnte. Konkret geht es um ein Molekül namens TSPO. Dieses lässt sich mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) im Gehirn nachweisen.

„Normalerweise verbinden wir Demenz mit älteren Menschen. Es gibt jedoch auch Demenzerkrankungen, die sich bereits bei Kindern bemerkbar machen und zum Tod führen, und zwar schon im Alter von 30 Jahren oder sogar früher, wie etwa Niemann-Pick Typ C“, erläutert Dr. Sabina Tahirovic, Neurowissenschaftlerin am DZNE-Standort München. Neben ihr war auch Professor Matthias Brendel, Experte für Neurobildgebung am LMU Klinikum, maßgeblich an der neuen Studie beteiligt.

Entzündungsprozesse spielen eine Rolle

In Deutschland sind schätzungsweise etwa 150 Menschen von dieser seltenen neurodegenerativen Erkrankung betroffen. Sie weisen Mutationen in einem von zwei spezifischen Genen auf, die den Fettstoffwechsel regulieren. In der Folge kommt es zu einer schädlichen Anhäufung von Fettstoffen – sogenannten Lipiden – im Gehirn und in anderen Organen. Dies wiederum kann Bewegungsstörungen sowie schwere psychiatrische und neurologische Symptome auslösen – einschließlich Demenz.

„Oft vergehen Jahre bis NPC diagnostiziert wird und es sind zahlreiche Arztbesuche nötig. Die maßgeblichen Mutationen sind leicht nachzuweisen, aber oft wird NPC anfangs nicht in Betracht gezogen, weil die Erkrankung so selten ist“, so Tahirovic. Bestimmte Medikamente, die auf den Fettstoffwechsel wirken, können die Symptome lindern. Bisher gibt es jedoch keine Therapien, die die Krankheit dauerhaft aufhalten können.

„Wir kennen zwar die genetischen Ursachen von NPC, aber die Mechanismen der Krankheitsentwicklung sind noch wenig verstanden. Unsere Befunde unterstreichen nun, dass Neuroinflammation ein entscheidender Faktor ist. Hier geht es um Entzündungsprozesse, die vom Immunsystem des Gehirns vermittelt werden. Außerdem haben wir einen potenziellen Biomarker für die Verlaufskontrolle und die Wirkung von Behandlungsmaßnahmen identifiziert“, sagt die Neurowissenschaftlerin. „Angesichts der Entwicklung neuer Therapeutika für NPC benötigen wir dringend solche Messgrößen, um klinische Nutzen und Krankheitsverlauf zu erfassen.“

Eine pathologische Kaskade

Ausgehend von den Ergebnissen früherer Studien widmeten sich Tahirovic und ihre Kolleginnen und Kollegen den „Mikroglia“: Diese Zellen gehören zum Immunsystem des Gehirns und sind daher auf die Bekämpfung von Krankheitserregern und anderen Bedrohungen spezialisiert. Bei NPC scheinen sie jedoch mehr zu schaden als zu nützen. „Wir konnten zeigen, dass die Mikroglia aktiv zur NPC-Pathologie beitragen, indem sie im Gehirn eine schädliche neuroinflammatorische Reaktion auslösen“, sagt Tahirovic.

„Wir sehen diese Immunzellen als Teil einer pathologischen Kaskade, an der auch andere Gehirnzellen beteiligt sind und die letztlich Nervenzellen beschädigt. Aktuelle Behandlungsmethoden für NPC zielen darauf ab, die Menge an Lipiden in den Zellen zu reduzieren, da diese Anhäufung pathologisch ist. Unsere Ergebnisse werfen nicht nur neues Licht auf grundlegende Krankheitsmechanismen, sie könnten auch praktische Folgen für NPC-Patienten haben.“

Lina Dinkel et al.: Myeloid cell–specific loss of NPC1 in mice recapitulates microgliosis and neurodegeneration in patients with Niemann-Pick type C disease. Science Translational Medicine 2024